Du nouveau dans la nouvelle classe d´antirétroviraux, les inhibiteurs d´entrée

Une nouvelle classe d´antirétroviraux, celle des inhibiteurs d´entrée du VIH dans les cellules, est apparue en 2003 avec la mise sur le marché du premier inhibiteur de fusion, l´enfuvirtide. Celle-ci va s´étoffer dans les mois à venir avec de nouvelles molécules du groupe des antagonistes des co-récepteurs CCR5 et CXCR4. L´enfuvirtide, ou T20 (Fuzéon), est l´une des molécules pivots des combinaisons antirétrovirales présentant une certaine efficacité chez les patients multitraités et en échappement thérapeutique. Les essais RESIST et POWER ont confirmé son rôle majeur dans l´obtention d´une réponse antivirale et immunologique optimale en association avec le tipranavir ou le darunavir. Des résultats similaires ont été obtenus avec le raltégravir, la première anti-intégrase en cours de développement dont la commercialisation est proche, ainsi qu´avec l´étravirine, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de nouvelle génération (essais DUET). Les douleurs et rougeurs aux points d´injection devraient à l´avenir être limitées grâce à l´utilisation d´un système d´injection sans aiguille (Biojector). Par ailleurs, la découverte du rôle primordial des co-récepteurs aux chimiokines dans la pénétration cellulaire du VIH a conduit à la mise au point d´antagonistes de ces récepteurs, dits antiCCR5 ou CXCR4 selon le tropisme des récepteurs concernés. Dans le groupe des antiCCR5, trois molécules ont été développées. Parmi celles-ci, l´aplaviroc est la seule molécule dont le développement a été interrompu à ce jour, à cause d´une hépatotoxicité importante. Cet effet secondaire semble être un effet de classe, mais sans expression majeure avec les deux autres molécules de cette classe, le vicriviroc et le maraviroc. Contrairement au tipranavir, au darunavir et au raltégravir, ni le vicriviroc ni le maraviroc n´ont une activité antivirale synergique avec l´enfuvirtide. L´inconvénient majeur de l´utilisation de ces molécules est le risque de sélection d´une souche VIH minoritaire de tropisme CXCR4 qui entraîne alors un échappement virologique. Des antagonistes des récepteurs CXCR4 sont aussi en cours d´étude, mais le développement de la molécule la plus avancée, l´AMD11070, a été interrompu à cause d´une toxicité hépatique. La place des inhibiteurs d´entrée dans l´arsenal thérapeutique anti VIH reste donc encore à définir.

Dr Karine Lacombe