En 2009, on estimait à 1,37 million le nombre de personnes dans le monde co-infectées par le VIH et la tuberculose. Or il est acquis que la mise en route simultanée d'un double traitement anti tuberculeux (TAT) et anti rétroviral (ART ) expose au risque de survenue d'un syndrome de reconstitution immunitaire (IRIS), ce dernier pouvant prendre deux aspects distincts, soit démasquage sous ART d'une infection opportuniste occulte, soit aggravation paradoxale de cette infection malgré la mise en route préalable d'un traitement adapté.
De fait, plusieurs publications dans la littérature médicale avaient déjà signalé une incidence notable d'IRIS en début de traitement chez des sidéens tuberculeux, cette incidence variant entre 11 et 71,4 % en fonction des séries. Toutefois, peu d'entre elles s'étaient attachées à préciser de façon prospective, non seulement l'incidence, mais aussi la sévérité, les facteurs de risque et l'évolution d'un tel syndrome en fonction du délai de mise en route de l'ART. C' est ce qu'a tenté de préciser l'essai SAPiT, essai ouvert de phase 3, randomisé mais sans placebo, mené auprès de 642 patient adultes sud africains porteurs de bacilles tuberculeux dans l'expectoration et dont le nombre de CD4 était inférieur à 500/ml. Tous recevaient une prophylaxie standard par cotrimoxazole et un TAT habituel comprenant une phase de quadrithérapie intensive de 2 mois avec association de rifampicine, isoniazide, éthambutol et pyrazinamide puis une phase de bithérapie de 4 mois par association d'isoniazide et de rifampicine. Il a été procédé, au sein des participants, à une randomisation en 3 groupes en fonction du délai entre TAT et mise en œuvre de l'ART : soit traitement intégré précoce, le début de l'ART se situant dans les 4 semaines après celui de la quadrithérapie anti tuberculeuse, soit traitement intégré tardif, l'ART débutant alors dans les 4 semaines suivant la fin de celle-ci, soit enfin traitement séquentiel, l'ART étant mis en route dans les 4 semaines suivant la fin du TAT. Dans tous les cas, il consistait en l'association de lamuvidine (300mg/j), de didanosine à enrobage entérique (250 ou 400 mg/j en fonction du poids ) et d'éfavirenz (600 mg/j ).
Suivant les recommandations du réseau international pour l'étude du VIH associé à l'IRIS (INSHI) de 2008, ce syndrome était défini de manière habituelle par la survenue ou l' aggravation d' une symptomatologie clinique ou d'anomalies radiologiques suivant la mise en route de l'ART, après exclusion des diagnostics différentiels possibles tels que tuberculose multi résistante, toxicité ou échec de l'ART, mauvaise compliance…Sa gravité était appréciée en fonction du nombre de décès directement en rapport, du nombre d'événements pathologiques mettant en jeu le pronostic vital, du nombre et de la durée des hospitalisations rendues nécessaires, de la fréquence du recours à une corticothérapie et enfin en fonction des séquelles directement imputables à l'IRIS.

Une incidence d’IRIS plus élevée en cas de traitements concomitants

Sur 1 331 patients éligibles, 642 ont effectivement été enrôlés et randomisés dans l'essai SAPiT : 214 dans le groupe intégré précoce, 215 dans le groupe intégré retardé et 213 dans le groupe séquentiel, les caractéristiques démographiques et la présentation clinique étant identiques. Durant le suivi, un IRIS a été soupçonné chez 85 des 642 participants.
Cinq présentaient en fait une tuberculose multi résistante et ont été exclus de l'étude. L’incidence du syndrome était donc de 12,5 % (80/642) avec alors, quand elle a pu être notée, une élévation en parallèle des CD4 qui témoignait de la restauration immunitaire en cours. On a observé 43 IRIS dans le groupe traité de façon concomitante (53,7 %), 22 dans le groupe intégré mais retardé (22,6 %) et 19 (23,7 %) sous traitement séquentiel. Ainsi l'incidence était significativement plus élevée dans le premier groupe (13,5/100 personnes-années) que dans le second (7,5/100 personnes-années) ou dans le groupe séquentiel (6,1/100), soit un p à moins de 0,001. A l'inverse, le délai de survenue de l'IRIS n’a pas grandement différé, respectivement de 17,5, 17et 28 jours ( p = 0,32 ).
Le taux moyen de CD4 initiaux était également similaire dans les 3 groupes, entre 101 et 132 CD4/ ml mais l’incidence de l'IRIS a été notablement élevée chez les patients traités de façon intégrée précoce ayant un taux de CD4 effondré à moins de 50/ml comparativement aux malades des 2 autres groupes. De fait, l'incidence calculée était alors de 15,3/100 personnes- ans pour le premier groupe face à 7,1 et 5,6 pour les 2 autres.
Durant l' essai SAPiT, et contrairement à ce qui est rapporté dans d' autres publications, l' IRIS s’est manifesté en règle par la survenue ou l'aggravation d'une symptomatologie respiratoire (59 cas sur 80); une fièvre n’ a été constatée que dans 2 cas et, dans 18 observations, l'apparition d'une poly adénopathie a été notée.
La proportion des formes sévères était plus grande dans le premier groupe, de l' ordre de 35 vs 22 et 16 %, avec un nombre plus élevé de recours à l'hospitalisation (42 vs 22 et 5 %, soit un p à 0,009) .
Une corticothérapie a été nécessaire dans 8 cas, dont 4 dans le groupe traité de façon intégré précocement. Une résolution complète de l'IRIS a été obtenue dans 72 observations avec, là encore, un délai d'amélioration plus long dans le premier groupe. Deux décès ont été à déplorer, tous 2 dans ce même groupe ainsi que 3 guérisons avec séquelles , dont 2 méningites tuberculeuses.

Facteurs pronostiques : le taux de CD4 et la charge virale…

Le taux de CD4 de départ ainsi que la charge virale apparaissent comme facteurs pronostique majeurs. Tous groupes confondus, l'incidence du syndrome de restauration immunitaire a été de 5,6/100 patients-années en cas de CD4 supérieurs à 200/ml, de 12,2 pour des CD4 initiaux compris entre 50 et 200 et a culminé à 23,1/100 quand les CD4 initiaux étaient effondrés à moins de 50/ml. Il en a été de même en cas de charge virale de départ élevée, supérieure à 100 000 copies/ml.
En conclusion, les patients co-infectés VIH-Tuberculose présentent un risque d'IRIS deux fois plus grand quand l'ART est démarré dans les 4 semaines suivant la mise en route du TAT, avec alors, une sévérité majorée et une durée plus prolongée. La valeur des CD4 de départ, supérieure ou non à 50/ml et celle de la charge virale sont des facteurs pronostiques majeurs devant intervenir dans la décision thérapeutique. Ainsi, un délai d'au moins 12 semaines semble devoir être préconisé chez les patients avec des CD4 à moins de 50/ml et dont l'état général est précaire. Plusieurs limitations doivent toutefois être signalées. Avant tout, ce travail n'a concerné que des patients tuberculeux avec crachats positifs et donc ne saurait être extrapolé directement à toutes les autres formes de tuberculose, notamment extra pulmonaires. En second lieu, cet essai a été, à l'évidence, mené sans double aveugle. Il est aussi possible que certaines formes d'IRIS peu symptomatiques aient été méconnues.
Ainsi, d'autres études restent nécessaires, qui comporteront une définition plus stricte du syndrome et qui permettront également de préciser l'appoint d'une corticothérapie dans ses formes graves.